5計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)-a課件

單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì),計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)是以計(jì)算機(jī)作為操作界面和輔助手段，利用計(jì)算化學(xué)、分子模擬和數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法，構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的分子結(jié)構(gòu),計(jì)算方法：分子力學(xué)、分子動(dòng)力學(xué)和量子化學(xué)計(jì)算方法,分子圖形顯示：三維結(jié)構(gòu),計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)是以計(jì)算機(jī)作為操作界,1,計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì),基于小分子結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì)-,間接方法,二維定量構(gòu)效關(guān)系,三維定量構(gòu)效關(guān)系,基于藥效團(tuán)的分子設(shè)計(jì),基于大分子結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì)-,直接方法,數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋分子設(shè)計(jì),全新分子設(shè)計(jì),計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì) 基于小分子結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì)-間接方,2,間接設(shè)計(jì)法和直接設(shè)計(jì)法,間接設(shè)計(jì)法：是從研究一系列藥物分子對(duì)同一受體的活性出發(fā)，比較它們的結(jié)構(gòu)變化與生物活性之間的關(guān)系，找到對(duì)該受體能發(fā)生結(jié)合并產(chǎn)生活性的最普遍的結(jié)構(gòu)因素，在計(jì)算機(jī)輔助下，設(shè)計(jì)新的活性分子直接設(shè)計(jì)法：根據(jù)受體三維結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)藥物分子，將生物大分子的三維結(jié)構(gòu)（X-線晶體衍射、二維核磁共振或同源蛋白構(gòu)建法）在計(jì)算機(jī)上模擬再現(xiàn)，設(shè)計(jì)是以互補(bǔ)性為設(shè)計(jì)為依據(jù)的間接設(shè)計(jì)法和直接設(shè)計(jì)法 間接設(shè)計(jì)法：是從研究一系列藥物分子對(duì),3,2D-QSAR-,Hansch-藤田分析,lg 1/C=a lg P b(lg P),2,+m,+nEs+C,n（樣本數(shù)）r,2,(相關(guān)系數(shù))s（標(biāo)準(zhǔn)偏差）,2D-QSAR-Hansch-藤田分析lg 1/C=,4,二維定量構(gòu)效關(guān)系(2D-QSAR),Quantitative Structure-Activity Relationship,Hansch-藤田分析：用于先導(dǎo)物優(yōu)化,物理化學(xué)參數(shù)表征化合物的整體性質(zhì)和基團(tuán)的電性、立體性和疏水性,作用機(jī)理相同,化合物骨架相同,用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法篩選和確定參數(shù)及其權(quán)重,揭示作用機(jī)理預(yù)測(cè)未知化合物的活性,二維定量構(gòu)效關(guān)系(2D-QSAR)Quantitative,5,三維定量構(gòu)效關(guān)系(CoMFA),三維定量構(gòu)效關(guān)系(CoMFA),6,CoMFA 要點(diǎn),生成三維結(jié)構(gòu)-構(gòu)象的能量最低化,分子疊合位點(diǎn)的確定,探針的選擇,偏最小二乘法,等勢(shì)圖表示電性和立體性勢(shì)能分布對(duì)活性的影響,CoMFA 要點(diǎn) 生成三維結(jié)構(gòu)-構(gòu)象的能量最低化,7,基于藥效團(tuán)的分子設(shè)計(jì),化合物產(chǎn)生特定藥理活性所必需的化學(xué)特征及其在空間的分布：性質(zhì)、距離,正電荷、負(fù)電荷、氫鍵給體和接受體、疏水中心、芳環(huán)質(zhì)心,受體結(jié)構(gòu)未知時(shí)，從一組活性化合物導(dǎo)出藥效團(tuán),用程序在三維數(shù)據(jù)庫(kù)中搜尋，比對(duì)符合藥效團(tuán)的分子,基于藥效團(tuán)的分子設(shè)計(jì) 化合物產(chǎn)生特定藥理活性所必需的化學(xué)特征,8,藥效團(tuán)產(chǎn)生:,由已知化合物出發(fā),Zamifenacin:M3受體拮抗劑,M3受體拮抗劑,M1受體激動(dòng)劑,M3受體拮抗劑,M1受體激動(dòng)劑,M3受體拮抗劑,藥效團(tuán)產(chǎn)生:由已知化合物出發(fā)Zamifenacin:M3,9,藥效團(tuán)建立:,用DISCO程序產(chǎn)生,藥效團(tuán)模型I,藥效團(tuán)模型II,藥效團(tuán)建立:用DISCO程序產(chǎn)生藥效團(tuán)模型I藥效團(tuán)模型II,10,新化合物搜尋:,用UNITY程序,-log IC,50,(mole/L),新化合物搜尋:用UNITY程序-log IC50(mole/,11,HIV蛋白酶抑制劑的藥效團(tuán),HIV蛋白酶抑制劑的藥效團(tuán),12,HIV蛋白酶抑制劑,用上述藥效團(tuán)模型作為提問(wèn)符從數(shù)據(jù)庫(kù)中搜尋出,2368,個(gè)苗頭分子，考慮到分子的多樣性和疏水性對(duì)結(jié)合的重要貢獻(xiàn)，從中選擇出,50,種化合物進(jìn)行體外,篩選，發(fā)現(xiàn)一些化合物有較強(qiáng)的抑制活性，下面化合物的,IC,50,分別為,0.32,，,0.75,，,2.0M,HIV蛋白酶抑制劑用上述藥效團(tuán)模型作為提問(wèn)符從數(shù)據(jù)庫(kù)中搜尋出,13,化學(xué)信息學(xué),化學(xué)信息的組織、管理、檢索和適用,組織管理形式：數(shù)據(jù)庫(kù) MDL系統(tǒng)、Beilstein系統(tǒng)、CA系統(tǒng),分子結(jié)構(gòu)的編碼、描述和三維結(jié)構(gòu)的構(gòu)建,化學(xué)信息的加工和處理,計(jì)算組合化學(xué),分子的物理化學(xué)性質(zhì)的預(yù)測(cè),化學(xué)信息學(xué)化學(xué)信息的組織、管理、檢索和適用,14,結(jié)構(gòu)信息：蛋白質(zhì)三維數(shù)據(jù)庫(kù),結(jié)構(gòu)信息主要來(lái)自X-線晶體衍射（固態(tài)）和核磁共振的（液態(tài)）測(cè)定，X-線衍射尚不能解析膜蛋白的結(jié)構(gòu)。

電子衍射（electron diffraction）可對(duì)膜蛋白的結(jié)構(gòu)提供較低分辨率的信息如果沒(méi)有蛋白三維結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，可通過(guò)同源模建（homology）方法建立蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)同源蛋白的氨基酸序列具有相似性，預(yù)示它們之間有相似的三維空間結(jié)構(gòu)，因?yàn)闅埢蛄械妮^小改變不會(huì)引起構(gòu)象的顯著變化進(jìn)行蛋白質(zhì)同源模建時(shí)，序列的同源性應(yīng)在40%以上蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)最重要的是Brookhaven蛋白數(shù)據(jù)庫(kù)(Brookhaven Protein Databank,PDB)，庫(kù)中每個(gè)條目包括以下內(nèi)容：正文、氨基酸序列、二級(jí)結(jié)構(gòu)和原子三維坐標(biāo)其中大多數(shù)蛋白質(zhì)具有完全的三維坐標(biāo)，有些蛋白質(zhì)只有骨架坐標(biāo)，庫(kù)中有近3000個(gè)蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)信息：蛋白質(zhì)三維數(shù)據(jù)庫(kù) 結(jié)構(gòu)信息主要來(lái)自X-線晶體衍射,15,結(jié)構(gòu)信息：小分子數(shù)據(jù)庫(kù),小分子化合物的三維結(jié)構(gòu)主要存于劍橋數(shù)據(jù)庫(kù)（Cambridge Structure Databank,CSD）中，大都是用X-線或中子衍射方法測(cè)定的有機(jī)化合物、有機(jī)金屬化合物或有機(jī)配體與金屬生成的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，至少已有15萬(wàn)個(gè)化合物，其中絕大多數(shù)具有三維結(jié)構(gòu)的原子坐標(biāo)在CSD中每一個(gè)條目包含有三種信息：(1)正文：包括化合物名稱，作者，參考文獻(xiàn)，晶胞大小和空間群等；(2)連接性：包括二維化學(xué)結(jié)構(gòu)式和化學(xué)連接表，如元素符號(hào)，鍵型和表面電荷等；(3)三維結(jié)構(gòu)：包括原子坐標(biāo)、晶胞參數(shù)、空間群對(duì)稱性、共價(jià)鍵半徑以及由這些半徑構(gòu)成的結(jié)晶連接性等,結(jié)構(gòu)信息：小分子數(shù)據(jù)庫(kù)小分子化合物的三維結(jié)構(gòu)主要存于劍橋數(shù)據(jù),16,結(jié)構(gòu)信息：小分子數(shù)據(jù)庫(kù),由二維庫(kù)生成三維庫(kù),法人庫(kù)是公司或單位自己制備和累積的化合物庫(kù)。

這些庫(kù)起初是按照硬拷貝形式登錄，以后轉(zhuǎn)換為電子輸入和表達(dá)形式，包括化學(xué)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)（chemical topology）、鍵型（bond type）和手性（chirality）等，由于這類庫(kù)是由藥物化學(xué)家和藥理學(xué)家長(zhǎng)期研究和積累的結(jié)果，庫(kù)中既實(shí)際存放有化合物樣品，也有生物學(xué)數(shù)據(jù)，因此對(duì)于藥物分子設(shè)計(jì)的用途是很大的結(jié)構(gòu)信息：小分子數(shù)據(jù)庫(kù)由二維庫(kù)生成三維庫(kù),17,基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì),是一種理念和方法，以受體結(jié)構(gòu)為出發(fā)點(diǎn)，應(yīng)用計(jì)算機(jī)技術(shù)，探索設(shè)計(jì)新藥的普遍原理，從而有別于傳統(tǒng)藥物化學(xué)的簡(jiǎn)單模擬或合成化學(xué)家的思辨方式它是根據(jù)生物大分子的三維結(jié)構(gòu)“生長(zhǎng)”出與結(jié)合位點(diǎn)相適配的小分子結(jié)構(gòu)，這種方法又稱做全新分子設(shè)計(jì)（de novo,drug design）；或者用分子對(duì)接(,DOCK,)的方法在數(shù)據(jù)庫(kù)中搜尋出與結(jié)合位點(diǎn)相適配的分子基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì) 是一種理念和方法，以受體結(jié)構(gòu)為,18,基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì)依據(jù)和要點(diǎn),受體所識(shí)別的不是配體的整個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)或原子位置受體與配體的分子識(shí)別，涉及分子間作用力配體（或藥物）的亞結(jié)構(gòu)的物理化學(xué)性質(zhì)及其在空間的分布，是分子間相互作用的必要條件這些性質(zhì)以及分子間的接觸表面，應(yīng)當(dāng)是互補(bǔ)性的，其中氫鍵的形成是分子識(shí)別的重要因素，因?yàn)闅滏I具有方向性，并在一定的距離內(nèi)發(fā)生作用。

靜電引力與氫鍵作用不同，它沒(méi)有方向性，而且是長(zhǎng)程作用,基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì)依據(jù)和要點(diǎn) 受體所識(shí)別的不是配體的整個(gè),19,基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì)依據(jù)和要點(diǎn),具有完全不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物可與受體的同一部位相結(jié)合許多實(shí)例證明，具有不同結(jié)構(gòu)類型的化合物，可與同一酶或受體發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合作用，這已用放射性同位素標(biāo)記配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì)依據(jù)和要點(diǎn)具有完全不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物可,20,基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì)依據(jù)和要點(diǎn)（舉例）,基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì)依據(jù)和要點(diǎn)（舉例）,21,基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì)依據(jù)和要點(diǎn),上述三對(duì)化合物的類型不同，但它們的三維結(jié)構(gòu)形狀和物理化學(xué)性質(zhì)如氫鍵的形成，電性分布以及疏水作用等是相似或相同的，因而在形狀與性質(zhì)上與受體結(jié)合部位有互補(bǔ)性,基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì)依據(jù)和要點(diǎn)上述三對(duì)化合物的類型不同，但,22,基于結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì)（structure-based drug design）,通?？煞謨煞N方法：三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋法和全新設(shè)計(jì)法基于結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì)（structure-based dru,23,基于數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋的分子設(shè)計(jì),在基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì)中，用數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋方法發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物是最常用的技術(shù)，其中分子對(duì)接（DOCK）是一種重要的方法。

分子對(duì)接是通過(guò)模擬藥物分子與受體結(jié)合部位相互作用并評(píng)價(jià)結(jié)合的優(yōu)劣來(lái)進(jìn)行藥物分子設(shè)計(jì)的基于數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋的分子設(shè)計(jì) 在基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì)中，用數(shù)據(jù),24,分子對(duì)接,藥物或配體分子與受體的結(jié)合是個(gè)復(fù)雜過(guò)程，包括受體與配體分子的去溶劑化，構(gòu)象的變化和兩者之間的相互作用等藥物與受體的結(jié)合強(qiáng)度取決于結(jié)合的自由能變化（,G,結(jié)合,），結(jié)合的自由能變化與藥物-受體復(fù)合物的離解常數(shù)的對(duì)數(shù)成線性關(guān)系：,G,結(jié)合,-2.303,R T,log,K,i,分子對(duì)接 藥物或配體分子與受體的結(jié)合是個(gè)復(fù)雜過(guò)程，包括,25,分子對(duì)接,分子對(duì)接包括以下步驟：,確定受體三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)；,定義配體與受體結(jié)合的幾何形狀；,確定評(píng)分系統(tǒng)，評(píng)價(jià)結(jié)合作用的強(qiáng)弱優(yōu)劣；,分子對(duì)接；,結(jié)果分析與處理,分子對(duì)接分子對(duì)接包括以下步驟：,26,用DOCK程序中的SPHGEN模塊，將受體表面上所存在的凹陷部分用球填充，形成“負(fù)片”，然后通過(guò)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)選定可能的結(jié)合區(qū)域無(wú)論從復(fù)合物結(jié)構(gòu)或者估計(jì)出的結(jié)合位點(diǎn)，都要通過(guò)形成負(fù)片來(lái)勾勒出結(jié)合部位的三維結(jié)構(gòu)分子對(duì)接,用DOCK程序中的SPHGEN模塊，將受體表面上所存在,27,基于受體結(jié)構(gòu)的全新藥物設(shè)計(jì),基于受體結(jié)構(gòu)的全新藥物設(shè)計(jì),28,對(duì)接與評(píng)分,分子對(duì)接的評(píng)分系統(tǒng)用來(lái)評(píng)定配體與受體相互作用的優(yōu)劣，高分值作為入選化合物，低分值不予入選。

評(píng)分系統(tǒng)分三種：,一是判斷配體與受體活性部位幾何形狀的匹配情況，通常用Contact模塊實(shí)現(xiàn)；,二是與受體活性部位的電性作用的匹配，用Delphi模塊計(jì)算；,三是計(jì)算配體與受體的相互作用自由能的變化，用Force Field模塊計(jì)算，能量越低，表示匹配越好對(duì)接與評(píng)分分子對(duì)接的評(píng)分系統(tǒng)用來(lái)評(píng)定配體與受體相互作用的優(yōu)劣,29,后處理,對(duì)接操作的后處理是按照得分的大小進(jìn)行整理，如果得分函數(shù)可靠、而且對(duì)接操作合理，則得分最高的化合物甚至不必進(jìn)一步計(jì)算驗(yàn)證，可直接進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)但在實(shí)際操作中往往需要對(duì)前300個(gè)高得分的化合物用分子圖形表示出來(lái)，由藥物化學(xué)家對(duì)化合物逐個(gè)甄別，內(nèi)容包括配體的構(gòu)象、配體如何對(duì)接到受體結(jié)合部位，配體與受體之間有什么樣的相互作用，以及配體的化合物類型等在化學(xué)上，要判斷分子的溶解性、化學(xué)穩(wěn)定性、代謝穩(wěn)定性、潛在毒性以及合成的難易程度等藥物化學(xué)家的知識(shí)積累、經(jīng)驗(yàn)和直覺(jué)對(duì)這種干預(yù)是非常重要的,后處理對(duì)接操作的后處理是按照得分的大小進(jìn)行整理，如果得分函數(shù),30,數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋,DesJarlais 等設(shè)計(jì)HIV-1蛋白酶抑制劑，用分子對(duì)接在劍橋晶體庫(kù)進(jìn)行搜尋，找到高評(píng)分的氟哌啶醇(Haloperidol)及其類似物羥哌啶醇(Hydroxyperidol)，它們能夠很好地結(jié)合于腔穴中。

后經(jīng)試驗(yàn)證明，這兩個(gè)抗抑郁藥對(duì)HIV-1和HIV-2蛋白酶有強(qiáng)效抑制作用,數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋 DesJarlais 等設(shè)計(jì)HIV-1蛋白酶抑制,31,全新藥物分子設(shè)計(jì),基本原理：以配體與受體活性中心的表面及它們之間重要基團(tuán)的相互作用作為產(chǎn)生配體分子的根據(jù)配體分子在受體活性部位的定位，是其原子或基團(tuán)與受體的重要基團(tuán)相結(jié)合配體的結(jié)合點(diǎn)一旦確定后，設(shè)計(jì)產(chǎn)生結(jié)構(gòu)的原子或基團(tuán)應(yīng)對(duì)應(yīng)于受體的結(jié)合點(diǎn)，并且與受體活性部位的形狀和功能基分布呈互補(bǔ)性由于產(chǎn)生的分子不限于已存在化合物，也不限于配體的類似物，因而會(huì)有新型和完全新穎的結(jié)構(gòu)此外，根據(jù)限制的程度，可以產(chǎn)生數(shù)量不同的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)這樣，凡。